中药箍围法治疗糖尿病足溃疡随机对照试验的系统评价

周 彤，鞠 上，陈 蕾，张 静，段培航，贾梦奇，乔 云，李 茜

1 北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700

2 北京中医药大学东直门医院周围血管科，北京 100700

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）指因糖尿病血管病变和/或神经病变以及感染等因素导致糖尿病患者足或下肢组织破坏的一种病变[1]，是中国糖尿病患者致残、致死的重要原因[2]。研究结果显示，15%～20%的糖尿病患者发生DFU[3]，每年约50%的截肢病例为糖尿病患者[4]，不仅给人类健康带来了巨大威胁，也造成了较大的医疗负担。目前，西医治疗DFU主要应用抗生素药物、控制血糖、改善血供和局部清创等[5]，然而，细菌易产生耐药性，治疗费用高昂，仍是DFU患者临床治疗中面临的严峻问题。中医药治疗DFU具有独特的优势，尤以中医外治法为佳[6]。相较于内服中药，外用中药可以直接作用于创面及创周，药力直达病所，其中，创周用药具有中医外治法的独特优势，创周用药对DFU疗效的提升已成为近年来的新兴研究点。箍围法是中医传统外治法之一，古称围药，将药散与赋形剂调制成糊状药剂敷贴于患处，借助药散的箍集围聚、收束疮毒作用对局部肿疡或疮疡进行治疗的方法[7]。中药箍围法的出现与应用有着悠久的历史，早在医方专著《五十二病方注补译》[8]中就已有类似药物用法的记载，《医学源流论·围药论（上册）》[9]更指出：“外科之法，最重外治，而外治之中，尤当围药。”现代研究亦表明，中药箍围法能够通过创周用药调节炎症因子表达，从而促进溃疡愈合[10-12]。然而，现有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数量较少，规模较小，数据零散，本研究采用系统评价方法旨在对目前已发表的中药箍围法治疗DFU患者的RCT进行系统评价，探究其有效性及安全性，以期为临床中药治疗DFU提供证据，现报道如下。

1.1 文献检索

采用主题词与自由词相结合，计算机检索中国知网、维普中国科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library数据库中箍围法治疗DFU的相关文献，检索时间为建库至2022年10月1日。中文检索主题词为“箍围”“箍围法”“围药”“四畔”“中药箍围术”，自由词为“糖尿病足”“脱疽”“周围血管病”“下肢溃疡”。英文检索主题词为“encircling lesion with drugs”“therapy of encircling lesion with drugs”“perifocal area therapy”，自由词为“diabetic foot”“peripheral vascular disease”“limber ulcer”。通过主流搜索引擎对内部报告、会议论文及相关主题的灰色文献进行手工检索，检索策略同电子数据库检索策略。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：研究类型仅纳入RCT；
明确诊断为DFU；
试验组采用中药箍围法或中药箍围法联合西医外治疗法，对照组采用非中药箍围法（空白对照、安慰剂、西医疗法等），两组的对症支持治疗和常规用药等基础治疗均相同；
结局指标为临床有效率、创面面积减小率、不良反应发生情况或其他DFU的临床指标。排除标准：研究类型不明确的文献，数据错误、缺失或无法获取数据的文献，重复发表的文献；
合并心、脑、肾等重要脏器严重功能不全；
干预措施描述不完整。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由2名研究成员独立地将检索出的文献统一导入Endnote并进行查重，删除重复文献，通过阅读文题、摘要剔除明显不相关文献，进一步阅读全文筛选出符合纳入标准的文献，最终确定纳入文献。应用统一的数据提取表格提取数据，数据收集由2名研究成员独立完成并进行核对，如出现分歧，通过讨论或由第3位研究成员协助解决并达成一致。由2名研究成员采用Cochrane Handbook进行质量评价，若评价结果不同，则进行讨论或通过征求第3名研究成员意见解决。

1.4 统计学方法

应用RevMan5.4.1软件进行Meta分析，分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）分析统计，计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）或加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示。使用I2对纳入文献进行异质性评价，若I2≤50%，P≥0.10时，纳入文献间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；
若I2＞50%，P＜0.10时，纳入文献间存在显著异质性，排除明显临床异质性指标后，使用随机效应模型进行Meta分析。若检测指标的测量工具相同，计量资料采用WMD及其95%CI为效应分析统计量；
若测量工具不同，计量资料采用SMD及其95%CI为效应分析统计量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 文献检索结果

由2名研究成员根据检索策略进行检索，初步检索得到文献144篇，其中，中国知网75篇，万方数据库32篇，维普中国科技期刊数据库16篇，中国生物医学文献数据库21篇。剔除重复发表的文献，获得文献71篇。剔除非RCT文献，排除不符合纳入标准的文献，最终共纳入8篇文献[13-20]。

2.2 纳入文献基本信息

8篇文献[13-20]中，共632例DFU患者，样本量为48～190例，平均79例。纳入文献中均未报告是否进行样本量计算。3篇文献[13-15]使用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的诊断标准；
2篇文献[19-20]使用《糖尿病国际指南》的诊断标准，但未写明具体来源及版本。5篇文献[13-14,17,19-20]比较了中药箍围法与对照措施的疗效差异，3篇文献[15-16,18]比较了中药箍围法联合对照措施与对照措施的疗效差异，未发现中药与安慰剂对照的研究。纳入研究中所有试验组及对照组患者在试验期间均接受了除中药箍围法和对照措施以外的基础治疗，包括降糖治疗、改善循环、抗感染治疗等。7篇文献[13-15,17-20]采用了临床症状改善指标（如治愈、显效、有效、无效）作为临床疗效的评价指标，其他结局指标包括创面面积减小率、局部症状改善率、不良反应发生情况等。6篇文献[13,15,17-20]对其疗效判定标准出处进行了研究；
7篇文献[13-19]对其不良反应发生情况进行了研究，1篇文献[20]未提及不良反应发生情况。（表1）

表1 8篇文献基本信息

2.3 纳入文献偏倚风险评估

3篇文献[17-18,20]使用随机数字表法进行分组，1篇文献[19]使用中央随机法进行分组，其他文献均未阐述具体随机分组方法，8篇文献均未说明随机分配方案的隐藏或盲法。1篇文献[17]报告了脱落患者例数，但未进行意向性治疗分析，判断为高偏倚风险。1篇文献[16]因未完整报告试验方案结局指标，判断为高偏倚风险。（图1）

图1 8篇文献偏倚风险评估图

2.4 临床有效率Meta分析

经异质性检验，I2＝61%，P＝0.01，提示各文献间存在明显异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，中药箍围法对糖尿病足创面面积和局部症状改善的总有效率高于西医外治疗法，差异有统计学意义（RR＝1.14，95%CI：1.07～1.22，P＜0.01）。（图2）

图2 7篇文献临床总有效率森林图

2.5 不良反应发生情况

仅1篇文献[18]在中药箍围法干预过程中出现了创面及创周的轻度瘙痒及斑疹等过敏症状，停药后可自行缓解。1篇文献[20]未提及中药箍围法不良反应。其他文献均未报道与中药箍围法相关的不良反应。

2.6 发表偏倚分析

漏斗图分析结果显示，两侧均呈散在不对称点，提示纳入的8篇文献存在发表偏倚，可能与研究人员发表结果的主观性偏倚相关。（图3）

图3 发表偏倚的漏斗图

DFU常伴有肌腱、筋膜等深层组织的破坏，严重者可发生重度感染。感染是DFU患者发生截肢的危险因素[21]，是导致糖尿病患者非创伤性截肢的重要原因之一，积极有效的干预能够明显降低DFU早期溃疡截肢率[22]。目前，西医控制DFU感染的治疗包括全身应用抗生素药物、控制血糖、改善血供和局部清创治疗等，其中，局部治疗在DFU治疗过程中发挥着至关重要的作用。中医外治法在DFU局部治疗中具有独特优势，作为一种中医特色外治法，箍围法在许多中医外科学专著中均有记述，如《外科正宗》[23]中所载：“疮之四边根脚余肿，其功又在敷药收束根本，庶不开大。初起时，宜用金黄散敷于四边，乃拔毒、消肿、止痛。即溃后，当用铁桶膏箍之，庶疮根渐收渐紧。”箍围药能够阻挡局部火毒与体内其他积邪汇聚，在二者间筑成“堡垒”，防止外邪侵袭的同时阻挡局部感染扩散，促进护场形成，透邪外出，能够明显改善疮周红肿，加速创面愈合。

本研究对中药箍围法治疗DFU的有效性及安全性进行了综合分析，结果显示，中药箍围法治疗DFU临床总有效率优于西医外治疗法，提示箍围法治疗DFU能够有效减小创面面积、加速溃疡愈合，相较于西医外治法更具优势。然而，由于目前缺乏国际公认的DFU外治用药物，本研究纳入文献采用庆大霉素、乳酸依沙吖啶、碘伏、凡士林纱条等不同的合并用药或对照疗法，且箍围法所用中药制剂多为研究者自拟方或院内制剂，难以形成相对统一的、规范化的治疗方案，因此，本研究系统评价未能对变量进行亚组分析。

本研究纳入的文献整体质量水平不高，虽然所有文献均在文中提及“随机分组”，但未完整报告随机分配的具体方法，且所有文献均未报告分配隐藏及盲法，考虑可能与中药外用药特点有关，故存在较大的选择性偏倚和实施偏倚风险。同时，结局指标中创周颜色、肿势、中医证候积分的评估易受主观因素的影响而造成偏差，且纳入文献存在脱落患者及结局指标未完整报告的情况，以上均可能造成一定的测量偏倚。此外，纳入文献均未报告样本量的估算，各研究间样本量存在差异，考虑研究结论统计学把握度不佳。因此，本研究的方法学质量较低，虽然结果显示中药箍围法治疗DFU优于西医外治疗法，但该结论的真实性和可靠性仍有待进一步验证。因此，本研究结论仍需更高质量的临床试验进一步验证，应特别注意以下几个方面：（1）规范、合理使用随机分配方案、随机隐藏、盲法，尽量减少偏倚发生，规范RCT实施流程，提升报告质量及透明度；
（2）重视随访，未来研究需进一步关注箍围法在降低DFU远期致残率和致死率方面的效果；
（3）尽管本研究纳入文献中仅有1篇文献报道箍围法在治疗DFU过程中出现过敏现象，后续研究仍应检测其临床不良反应，提高安全性。

综上所述，本研究系统评价结果显示中药箍围法治疗DFU临床疗效显著，能够促进创面愈合、改善局部症状，但由于目前对中药箍围法治疗DFU的临床试验较少，纳入文献质量不高，异质性较大，降低了结论的可靠性。

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