度普利尤单抗治疗以泛发结节性痒疹为主要表现的儿童中重度特应性皮炎疗效分析

邓维，苏伟，李倩，刘晓雁

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性、复发性、瘙痒性炎症皮肤病。AD在儿童中发病率高，严重影响患儿及家庭成员的日常活动和生活质量[1]。结节性痒疹(prurigo nodularis, PN)是不常见的慢性瘙痒性皮肤病，皮疹特征为对称分布、坚实的多发瘙痒性结节。PN是发生于部分慢性瘙痒患者的一种独特反应模式，由长时间不断抓挠所致。易感因素包括伴有严重瘙痒的皮肤病、全身性疾病、精神疾病等[2]。目前认为AD与PN存在发病机制与临床表现的重叠。半数成年期及几乎所有儿童期泛发性PN均有AD病史[3]。PN分为特应相关结节性痒疹(atopic prurigo nodularis, APN)及非特应相关结节性痒疹(non-atopic prurigo nodularis, NAPN)两种类型。APN与AD密切相关，伴有皮肤对各种环境过敏原的超敏反应(与AD患者表现出的模式相似)，且发病年龄较轻，而NAPN组发病年龄较大，对这些过敏原没有任何超敏反应[4]。亦有学者认为APN是AD的一种特殊重症亚型[5]。中国儿童特应性皮炎诊疗共识(2017版)提到痒疹是AD的不典型临床表现，中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)指出痒疹是AD的一种皮损表现[6-7]。

绝大多数严重、长期患有AD的儿童病情可以通过适当的外用药治疗缓解，少数重症患儿需联合系统应用激素或者免疫抑制剂来控制病情，但其可能产生的不良反应及超说明书使用往往使得患儿家长担忧且无法长期获益。度普利尤单抗是一种全人源化的IgG4亚类单克隆抗体，通过抑制IL-4和IL-13，有效阻断AD皮肤屏障破坏的2型炎症反应，从而达到治疗AD的作用[8]。度普利尤单抗已在我国获批上市用于6岁及以上中重度AD。由于应用效果显著且无免疫抑制，无需进行实验室监测，是儿童AD系统治疗的首要选择。本研究回顾性分析度普利尤单抗治疗以泛发型结节性痒疹为主要表现的儿童中重度AD的疗效及安全性，以期寻找对该亚型儿童中重度AD有效且安全的新治疗方案。

1.1研究对象 纳入2021年1月-2021年12月在首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科门诊诊断为中重度AD且皮疹类型以泛发结节性痒疹为表现的患儿。纳入标准：①年龄2～18岁；
②诊断符合Williams诊断标准[9]；
③皮损类型以泛发结节性痒疹表现为主(皮疹包含≥30处痒疹结节，累及面颈部、躯干、上肢、下肢中≥2个部位)，同时合并不同程度屈侧湿疹；
④所有患儿经过≥1个月连续外用中强效糖皮质激素药膏和/或≥2倍常规剂量口服抗组胺药和/或口服糖皮质激素治疗后仍疗效不佳或不耐受；
⑤规范接受度普利尤单抗治疗4次，随访4次，未同时系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂及其他生物制剂。排除标准：①对度普利尤单抗不耐受及成分过敏者；
②不符合AD Williams诊断标准的小儿痒疹。本研究为回顾性研究，回顾性收集患儿的基本资料及临床信息，包括患儿性别、年龄、病程、外用药治疗方案、不良反应等。由于度普利尤单抗治疗6岁以下患儿为超说明书年龄使用，所有入组患儿治疗前均由监护人签署知情同意书。

1.2治疗方案 纳入患儿接受度普利尤单抗[商品名：达必妥，300 mg(2.0 mL/支)，法国赛诺菲公司生产]治疗。13例患儿中9例患儿体重为15～30 kg，予初始剂量600 mg，后维持剂量300 mg、4周皮下注射1次；
4例患儿体重<15 kg，予初始剂量300 mg，后维持剂量300 mg，4周皮下注射1次。治疗期间可局部使用润肤剂、中弱效糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及磷酸二酯酶4抑制剂外用。首次注射前，患儿监护人签署知情同意书，首次及第二次注射后在医院观察1 h, 后续注射可由患儿家属在家参考注射视频自行完成，并于网络远程视频门诊复诊进行AD病情严重程度，瘙痒严重程度及生活治疗后评分，同时报告有无不良反应及突发情况。

1.3研究方法 回顾性分析患儿第0、4、8、12、16周不同时期湿疹面积和严重程度指数(EASI)，瘙痒的视觉模拟评分(VAS)，儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)及失眠严重指数量表(ISI)[10]。瘙痒程度VAS(模拟视觉)评分法：要求患儿或其家长在纸上绘制一条横线，约为10 cm，左端为0分，右端为10分，基于自身瘙痒感觉，患者于横线中进行标记，标记位置读数即VAS评分。0分为无瘙痒，1～2分为极轻度瘙痒，3～5分为轻度瘙痒，6～8分为中度瘙痒，9～10分为重度瘙痒。生活质量评分法：采用儿童CDLQI量表，共包含10个问题，回顾性评价过去1周内皮肤疾病相关生活质量，各问题得分相加即为总分，最高30分，由患儿或家长回答，总分越高提示患者的生活质量越差。0～1分表示疾病对生活质量无影响，2～6分为轻度影响，7～12分为中度影响，13～18分为重度影响，19～30分为极重度影响。失眠严重程度指数评分法：采用ISI评分法，包括 7 个条目，用于评估受试者睡眠障碍的性质和症状。0～7分为无临床意义的失眠，8～14分为亚临床失眠，15～21分为中度临床失眠，22～28分为重度临床失眠。同时收集患儿注射后不良反应报告。

共收集13例患者，基线特征：年龄(5.54±3.13)岁，其中男10例，女3例(表1)。治疗后第4、8、12、16周AD患儿EASI、VAS、DLQI和ISI评分均出现显著下降。EASI评分基线为26.25±5.44，经1次注射后第4周降至17.75±4.10，第8、12、16周继续稳定且连续下降，分别为11.63±2.39、9.33±2.65和6.35±2.74，差异有统计学意义(P=0.000)。VAS评分基线为9.00(9.00，9.00)，经1次注射治疗后出现直线下降至3.00(2.00，3.00)，第8、12、16周维持稳定低水平，分别为2.00(2.00，3.00)、2.00(1.00，2.00)和1.00(1.00，2.00)，差异有统计学意义(P=0.001)。CDLQI评分基线为30.00(29.50，30.00)，经1次注射治疗第4周迅速降至15.00(14.50，16.00)，第8、12、16周维持连续且稳定下降，分别为10.00(9.50，11.00)、5.00(4.50，5.00)和1.00(0.50，1.00)，差异有统计学意义(P=0.001)。ISI评分基线为24.00(22.50，25.00)，经1次注射治疗后出现直线下降，第4周降至6.00(5.50，7.00)，第8、12、16周维持稳定低水平，分别为3.00(2.00，3.00)、2.00(1.00，2.00)和1.00(0.00，1.00)，差异有统计学意义(P=0.001)(图1～2)。13例患儿均接受4次注射共16周度普利尤单抗治疗，皮损和瘙痒均显著改善(图3～4)。1例患儿出现干眼症样表现，1例患儿出现注射部位轻度疼痛，余患儿未见不良事件。

表1 13例患儿基本资料Tab.1 Basic data of 13 children

VAS; CDLQI; EASI; ISI图1 各项评分高低图Fig.1 Scoring chart of each scale

Erythema before injection；

The redness obviously receded 8 hours after injection；

Desiccation occured 24 hours after injection；
Skin erythema subsided and desquamation improved after 4 weeks of injection；
Skin lesions subsided completely after 16 weeks of injection图3 患儿度普利尤单抗治疗前后Fig.3 Before and after dupilumab treatment in a child

～Before treatment；
～The skin lesions were significantly reduced after 16 weeks of treatment图4 度普利尤单抗治疗前后临床表现Fig.4 Clinical manifestations before and after dupilumab treatment

AD与PN在发病机制及临床表现上存在较多重叠。AD的发病机制涉及多种因素，包括皮肤屏障异常、固有免疫应答缺陷、Th2优势型适应性免疫应答和皮肤常驻微生物菌群改变。PN的发病机制目前仍未明确，PN的组织学研究表明，IL-4和IL-13在PN发病中起着核心作用。因此，PN和AD在参与Th2激活和STAT途径方面有相似之处[11]。同时PN患者中AD的高患病率也支持PN可能是一种潜在的特应性皮炎亚型的临床表现[5]。中国儿童特应性皮炎诊疗共识(2017版)提到结节性痒疹是AD的不典型临床表现、中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)指出结节性痒疹是AD的一种皮损表现[6-7]。

度普利尤单抗已在国内上市批准用于6岁及以上中重度AD。2022年6月8日,度普利尤单抗治疗6个月～5岁中重度AD已获美国食品药品监督局审批通过，是首款获批可治疗婴儿到成人中重度AD的生物制剂。由于度普利尤单抗无免疫抑制，因此其在有潜在感染风险的患儿中应用无禁忌。国内外多个临床研究显示，度普利尤单抗治疗中重度AD的儿童疗效显著，且耐受性好，是目前AD系统治疗中更安全的替代方案[8]。同时近期多项报道亦证实，度普利尤单抗可有效减轻成人顽固性PN患者的瘙痒和皮损，度普利尤单抗通过阻断IL-4/13炎症可能有助于控制介导瘙痒的皮肤炎症，或者阻断皮肤中不寻常的神经免疫相互作用介导的瘙痒-搔抓恶性循环，达到治疗PN的目的[11-12]。

本研究共纳入13例2～15岁以泛发性PN表现为主的儿童中重度AD患者，所有患儿注射前均已经过≥1个月连续外用中强效糖皮质激素药膏仍疗效不佳，加用度普利尤单抗注射治疗16周后均可显著改善皮损与瘙痒症状。度普利尤单抗在瘙痒症状控制方面起效迅速且疗效显著，大部分患儿家长反馈注射1周左右瘙痒症状即有明显缓解，2例患儿家长反馈注射当晚即已起效，当晚未再因瘙痒搔抓而中断睡眠。患儿瘙痒指数VAS评分在首次注射4周后即已从基线的剧烈瘙痒下降至轻度瘙痒或者基本无瘙痒，12周后达到基本无瘙痒。患儿生活质量评分CDLQI在首次注射4周后下降50%，生活质量影响程度由极严重影响降至中度影响，16周后达到轻度或基本不影响生活质量。患儿睡眠质量ISI评分在首次注射4周后即已由轻中重度睡眠障碍降至基本恢复正常。同时皮疹外观也逐渐改善，大部分患儿经1次注射后可见溃疡面愈合，2～3次注射后可观察到痒疹结节明显变软变薄，颜色变暗，部分痒疹结节完全消退。从患儿EASI评分可以看到皮损恢复可能需要2～3次注射，因此EASI评分为持续平缓改善，与VAS和ISI初次注射后即显著下降不同。同时痒疹结节皮损的改善除了改善瘙痒后搔抓刺激减少外，还得益于外用中强效糖皮质激素药膏的辅助。部分患儿应用度普利尤单抗注射治疗后停止使用糖皮质激素外涂制剂，家长诉瘙痒显著改善，但皮疹改善不明显，与家长沟通继续使用既往糖皮质激素外涂制剂后皮疹获得稳定并持续改善。

本研究存在以下局限性：①采用回顾性实验研究方法，未能匹配标准对照组，患儿疗效仅可做自身对照；
②样本量偏小，患儿年龄集中于2～10岁区间，体重多为15～30 kg，未来将继续延续目前研究，进一步扩大样本量及体重、年龄分层后比较各组临床疗效差异；
③在对于本组AD患儿的皮疹严重程度评估方面，EASI评分法可能低估疾病程度，由于EASI评分法中皮疹面积对分值影响较多，而以痒疹为表现的AD皮疹多表现为独立丘疹、结节、溃疡，面积占比不大会导致EASI评分偏低。因此本观察同时进行了VAS、CDLQI、ISI评分以从生活质量、瘙痒指数和睡眠情况多方面评估患儿病情。未来将投入更多精力找出最适合以痒疹为表现的AD患儿病情程度的评估方法。

本项研究中度普利尤单抗的安全性与国外研究较为一致，其整体安全性良好，与安慰剂相当。除1例患儿报告有轻度干眼症以外，1例患儿出现注射部位轻度疼痛，未报告其他不良事件。

综合本研究结果，度普利尤注射治疗儿童痒疹型中重度AD的疗效显著，首次注射后可迅速缓解瘙痒，治疗16周显著改善瘙痒及皮损严重程度。目前安全性分析结果未见明显不良反应。可期待进一步扩大样本量及观察停药后复发情况评估其长期使用疗效。

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