小肠肿瘤罕见原因

那睿思 郭影， 时佳琪 综述 郑桐森，，3 审校

小肠自上而下分为十二指肠、空肠和回肠三个部分。十二指肠是胆管和胰管将其内容物排入小肠的部位，空肠起于十二指肠空肠曲，其下回肠与结肠相连续。虽然小肠占胃肠道全长的四分之三，巨大的表面积与致癌物不断接触，但小肠肿瘤非常罕见，发病率约为2.5/10万[1]。小肠肿瘤不仅难以诊断，漏诊率高，而且缺乏有效的治疗手段，患者的预后较差(5年生存率<30%)[2]。

小肠肿瘤发病率低的原因是历史遗留的非常有趣的命题。20世纪70年代，Lowenfels等[3]和Calman等[4]提出小肠的保护性免疫系统是肿瘤不易发生的原因之一。随着突破性技术的出现，科学家主要围绕基因、微生物及免疫，对小肠展开了深层次的探索，试图阐明其机制。

由于其肿瘤发病率低，小肠在人类科学探索中未受足够重视。以小肠肿瘤为例，对累及少数人的罕见病进行探索将为肿瘤防治及生命科学研究提供启示。本文将回顾以往研究并结合最新进展，就以上问题进行综述。

小肠恶性肿瘤的发病率仅占消化道恶性肿瘤的0.5%，主要的组织学类型包括腺癌(40%)、神经内分泌肿瘤(40%)、肉瘤、胃肠道间质瘤和淋巴瘤(20%)。小肠恶性肿瘤多发于十二指肠(60%)，其次为空肠(25%～29%)和回肠(10%～13%)[5]。近十几年小肠恶性肿瘤的发病率逐步上升[6]。小肠肿瘤的病因尚未明晰，危险因素包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和家族性腺瘤性息肉病等。由于早期症状不典型，且内窥镜和结肠镜等常规检查难以探及小肠黏膜，多数小肠肿瘤患者确诊时已出现淋巴结转移或远处转移。即使胶囊内镜和小肠镜可协助诊疗，但由于操作难度高，临床普及率低[7]。

小肠肿瘤的主要治疗方法包括手术治疗、化疗和放疗。对于早期及身体健康的小肠肿瘤患者，手术是最主要的治疗方法。而对于进展期患者，以全身化疗为主的综合治疗是首选方案[8]。不同类型的小肠癌治疗方案不同。由于小肠腺癌(Small intestine adenocarcinoma，SBA)的PD-1/PD-L1表达较高，SBA很可能从免疫治疗中获益。帕博利珠单抗已被批准用于治疗高度微卫星不稳定型的SBA[9]。小肠与结肠的生物学特性大相径庭，美国国立综合癌症网络于2019年首次发布了针对SBA的临床实践指南。对于已扩散小肠神经内分泌肿瘤，放射性生长抑素类似物的治疗可用于控制肿瘤进展。小肠肉瘤的治疗取决于癌症的位置，其治疗方法包括手术、化疗和放疗。对于小肠淋巴瘤，化疗和放疗有助于控制症状。

目前小肠肿瘤的诊疗仍然面临许多挑战。首先，小肠肿瘤缺乏特异性生物标志物；
其次，晚期小肠肿瘤临床数据非常匮乏，大多研究是小规模的或回顾性的[10-11]；
所以小肠肿瘤治疗策略进展非常缓慢。

2.1 小肠暴露的致癌物有限

小肠时刻经历着病毒、细菌、毒素和化学物质等致癌物的侵袭，在极其恶劣的环境中进行营养吸收。小肠的防御体系主要功能是降低小肠与有害物接触的风险。

分节运动和蠕动冲是小肠特有的运动形式。进食时，蠕动冲将小肠内容物推送到结肠。空腹时，移行性复合运动沿着小肠缓慢迁移，止于结肠近端。无论进食与否，小肠将内容物运送到结肠，以“清道夫”的方式防止细菌过度增长。小肠内快速通过的致癌物，与其接触机会减少[12]。

小肠富含具有抗菌作用的消化酶和胆汁，形成不利于微生物生存的恶劣环境。小肠菌群数量约比结肠少1010倍，因此小肠产生的致癌物更少，小肠相比结肠接触的抗原更少[13]。小肠较低的细菌密度也是其肿瘤发病率低于盲肠的原因。

为适应营养吸收功能，小肠表面形成一层高度带电的凝胶，其内糖蛋白可捕获粘液中的细菌。作为小肠干细胞的守护者，集中分布于小肠的潘氏细胞包绕肠干细胞周围并分泌抗菌蛋白、溶菌酶等，防止微生物对隐窝底部进行攻击；
同时，为干细胞提供了维持增殖和分化平衡的生态位信号[14]。因此，小肠暴露于有限的污染物是小肠不易发生肿瘤的原因之一。

2.2 小肠具有独特的基因调控系统

近年的研究挑战了经典癌症模型，表明致癌物并非导致基因突变的必要条件，但凡DNA复制，基因突变就可能发生[15]；
而细胞癌变依赖于基因突变的积累[16]。小肠干细胞处于高速更新状态却不足以积累足够的DNA突变是目前科研人员关注的问题。

回溯半个世纪以前，Cairns提出的“永生DNA链假说”为此提供合理的解释：小肠干细胞根据“子”细胞成为干细胞与否，对DNA进行选择性保留。具体而言，干细胞始终保留原始DNA链，而突变DNA则进入前体细胞内，从而保证干细胞DNA不受影响[17]。然而，干细胞保留原始DNA的特点并非小肠干细胞所特有，不足以对小肠规避肿瘤的特性做出完美的解释。直至20世纪末，科学家们发现了一些线索。小肠的一部分干细胞在稳态条件下自发凋亡，以“自毁”的方式减少了正常细胞恶性转变的机会；
相反，细胞凋亡在结肠的发生率较低[18-19]。为了进一步保护小肠干细胞的基因组免受损伤，分裂中的小肠LGR5+干细胞端粒酶活性较高，端粒长度较长，进行染色体随机分离[20]。2015年Tomasetti等[21]发现癌症风险与细胞分裂次数密切相关，提出干细胞的DNA复制过程中产生的随机突变是癌变的原因。小肠干细胞分裂次数低于结肠干细胞分裂次数，积累的随机错误相对更少，终生患癌风险较结肠更低。

小鼠空肠细胞的DNA碎片可能招募DNA修复相关蛋白在DNA双链断裂位点上进行快速修复，并重组损伤的DNA[22]。缺失任意一个错配修复蛋白可导致微卫星复制错误累积及遗传不稳定性。SBA的高度微卫星不稳定性及高肿瘤突变负荷发生率相比结直肠癌更高，因此，对小肠的进一步探究有望揭示DNA错误复制基因突变驱动疾病发生的原因[23]。

2.3 小肠微生物维持机体稳态

人体宿主-微生物的共生关系是维持稳态所必需的。肠道微生物相关研究集中于结肠。随着基因组学和蛋白组学的发展，小肠菌群在维持局部和全身稳态中的作用日益凸显。

研究报道，微生物可重塑突变基因的功能[24]。突变型p53是癌症发生发展的重要原因[25]。然而，Kadosh团队发现在p53突变小鼠的近端肠道，突变型p53比野生型p53更具有抑癌潜能；
在远端肠道，突变型p53具有显著致癌作用。事实上，肠道植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌的代谢产物没食子酸驱动了p53突变的致癌作用。小肠的没食子酸浓度较结肠低，因此小肠相比结肠不易发生肿瘤[24]。

肠道菌群与宿主免疫系统间的相互作用是维持肠道动态平衡的关键。由于小肠中的微生物组成及代谢产物与结肠不尽相同，一定条件下小肠菌群激发的免疫应答与结肠截然相反。慢性炎症可触发肿瘤的发生发展，且已被证实是肿瘤发生的标志之一。进入结肠的胆汁酸经细菌转化为次级胆汁酸，介导结肠的炎症反应，促进结肠癌细胞增殖[26]；
但是，小肠的细菌胆汁酸代谢产物在黏膜体液免疫反应的调节下，限制了小肠炎症性疾病[27]。

微生物群在免疫调节中的作用为肿瘤的免疫治疗开辟了全新的领域。小肠菌群可直接影响癌症治疗效果及预后。回肠的脆弱拟杆菌和丹毒丝菌对回肠上皮细胞(Intestinal epithelial cells，IECs)的耐受性和免疫原性细胞死亡具有决定作用，通过诱导PD-1+滤泡辅助性T细胞影响结直肠癌预后[28]。小肠菌群E.hirae转移到次级淋巴结，通过提高肿瘤内CD8/Treg细胞比例影响环磷酰胺疗效[29]。由于来自有益肠道菌群供体的粪便移植可恢复由化疗诱导的小肠黏膜炎[30]，调节小肠微生物拥有协同抗癌和防止抗癌药物发生不良反应的双重前景。

共生关系只有通过精密调控才能保持。在炎症性肠病和结直肠癌的发生发展过程中，细菌失调发挥驱动作用[31]。由于炎症性肠病是SBA发病的危险因素，小肠菌群失调可能是小肠发生癌变的潜在原因。

2.4 小肠是独特的免疫器官

人体的免疫系统具有强大的清除癌细胞的能力。小肠是巨大的免疫细胞库，相比其他消化道器官最突出的特点是免疫细胞富集。在胎儿出生前，小肠的免疫细胞已较结肠更多[32]；
出生后，婴儿的免疫系统进一步发育，小肠成为人体免疫监视的主要部位。早在1974年，Calman等[4]已发现缺乏T细胞的小鼠小肠肿瘤发病率与胃肿瘤发病率相同，提出局部免疫反应可抑制小肠肿瘤的发展。

小肠大部分免疫反应发生在黏膜中，很大程度可以独立于外周免疫系统而启动免疫应答。派尔集合淋巴结是小肠黏膜内的一组淋巴滤泡，集中分布于回肠末端及肛门直肠区域[33]，其内的生发中心是适应性免疫启动的重要位点[34]。为了更有效地激发免疫应答，小肠表达特异性归巢分子，与淋巴细胞表面归巢受体相结合，选择性诱导淋巴细胞迁移至小肠[35]。

免疫系统不断识别肿瘤并对其进行应答。一部分胎儿发育时期形成并长期驻留于组织的固有淋巴细胞-1型天然淋巴细胞(Innate lymphoid cell 1，ILC1)发挥与NK细胞相似的功能，分泌穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞[36]。在IECs之间，长期驻留的上皮内淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes，IELs)构成人体最大的T细胞室[37]，监视并消除异常增殖或损伤的上皮细胞[38]。IELs通过与肿瘤细胞直接接触抑制肿瘤；
而IELs在结肠中非常罕见，可能是小肠肿瘤发生率低于结肠的原因之一[39]。

随着高通量RNA测序技术的发展及优化，对小肠干细胞与免疫细胞之间相互作用的认识不断深入。在小肠再生过程中，免疫细胞及其分泌的细胞因子参与干细胞的调节[40]。此外，由于芳香烃受体在小肠近端的肠上皮中表达水平最高，调控ILC3表达IL-22，小肠干细胞的DNA损伤可被有效修复[41]。

小肠的免疫耐受机制防止自身免疫。小肠正常组织为逃避免疫系统的攻击，附近淋巴结的基质细胞向免疫系统呈递正常细胞的抗原[42]。此外，小肠黏膜的体液免疫通过调节细菌胆汁酸代谢，限制了小肠的炎症性疾病[43]。

在基因层面，小肠与抗衰老之间千丝万缕的联系将为“如何延缓衰老”等科学问题开拓新思路。DNA损伤信号、端粒缩短和损伤及癌基因激活共同推动了衰老的进程[44]。相反，小肠干细胞通过DNA损伤修复系统、较高的端粒酶活性、逆转突变的癌基因为“抑癌基因”维持了细胞的内环境稳态。因此，小肠干细胞可作为研究衰老的强大体内模型，助推DNA自我修复能力的研究；
结合四代基因测序及基因编辑技术，有望为延缓衰老和抗癌治疗提供新型策略。

在微生物层面，小肠肠道菌群与宿主稳态息息相关。小肠微生物通过昼夜节律调控先天免疫[45]，在饮食驱动下调节宿主适应性免疫[46]，影响肿瘤治疗疗效及预后[27]，与肿瘤共同生长，促进肿瘤的转移[47]。全面了解小肠菌群及其代谢产物与宿主相互作用的机制，对肿瘤的免疫治疗、细菌疗法和饮食干预具有重要意义。未来将微生物群与疾病相关的高通量测序数据整合，利用数学建模研究菌群、细胞及分子互作网络，将揭示肠道菌群与宿主之间的复杂对应关系。由于肿瘤很可能进化出逃逸机制，数据分析需要与相应的基础实验和临床研究相结合。

在免疫层面，小肠作为免疫器官，调控局部及全身免疫状态。未来癌症治疗可能需要将先天免疫系统和适应性免疫系统，以及作用于癌细胞本身的治疗相结合。深入探究小肠先天免疫将为小肠及其他组织的肿瘤预防及诊疗提供新的策略。左半和右半结直肠癌在单细胞层面的显著差异再次强调了依据组织的不同解剖部位及发育起源对相同器官进行分层的重要性[48]。

肠道并非单一同质器官，为适应功能，维持稳态，小肠采取了独特的策略。小肠独特的物理屏障、基因调控系统、共生菌群和免疫功能等机制为“为什么小肠肿瘤发生率低”提供部分合理解释。由于人类可供研究的小肠组织可及性低，对人类小肠的认识仍非常有限。

小肠肿瘤是罕见病的代表之一。对小肠肿瘤及小肠不易发生肿瘤原因探索的价值重申了开展罕见病研究的重要性。鉴于大多数罕见病为遗传性疾病，罕见病的探索研究将有助于推进常见疾病的研究，进而开发有效的诊断指标及治疗手段。但目前对罕见病的关注不足。如何鼓励更多“孤儿药”的研发，如何完善罕见病的信息网络仍然面临诸多亟待解决的问题。期待更多针对小肠的科学探索为整个生物科学领域带来突破。

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