早期过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺三者联合治疗重型颅脑损伤的临床观察

陈燕豪，张小英，梁春妍，林国庆，谭志汉，岑卓英 （广东省廉江市人民医院神经外科，广东廉江 524400）

重症颅脑损伤（sTBI）发生率在全身创伤疾病中排列第 2 位，且好发于青壮年，致残率、致死率极高[1-2]。在sTBI 早期进行过度通气具有显著的疗效[3]。也有学者证明，布托啡诺联合右美托咪定可缩短机械通气时间及神经重症监护病房住院时间，降低不良反应发生率[4]。本研究通过探讨早期过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺三者联合在sTBI 中临床价值，旨在为sTBI的医治提供新依据。

1.1 病例与分组

选取2021 年5 月至2022 年5 月期间在我科诊治的sTBI 患者作为研究对象。本研究得到本院医学伦理委员会的批准（编号：2021LY016）。纳入标准：（1）符合sTBI 的诊断标准[5]；
（2）已行骨瓣减压术或颅内血肿清除术患者；
（3）年龄≥18 岁；
（4）格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分＜8 分。（5）美国麻醉医师协会（ASA）分级是Ⅲ～Ⅳ级，急性生理与慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分＞20 分。排除标准：（1）年龄≥80岁；
（2）对本研究所用药物有禁忌；
（3）有免疫缺陷、精神疾病、内分泌系统疾病；
（4）脑疝；
（5）严重心、肝、肾功能不全；
（6）血流动力学难以控制；
（7）穿透性脑损伤、脊髓损伤；
（8）处在妊娠期或哺乳期。入选92 例，患者家属均签署知情同意书。采用随机数字表法把92 例分为观察组和对照组，每组46 例。观察组男27 例，女19 例；
车祸伤29 例，坠落伤12 例，击打伤5 例。对照组男30 例，女16 例；
车祸伤35 例，坠落伤8 例，击打伤3 例。两组的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

所有sTBI 患者均行骨瓣减压术或颅内血肿清除术，随后带管进入神经重症监护病房。进入神经重症监护病房后对照组给予过度机械通气和右美托咪定治疗：所有患者均采用呼吸机（西门子迈科维servo-s）辅助通气，呼吸机保持在中度过度通气频道，呼气末二氧化碳分压控制在27～33 mmHg 之间，每天4 次，每次30 min，疗程为1 周。右美托咪定（杨子江药业集团有限公司，国药准字H20183219）先以1μg/（kg·h）的速度泵入，持续10 min，随后以0.2～0.7 μg/（kg·h）的速度泵入，给药时间为7 d。进入神经重症监护病房后，观察组给予过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454）三者联合治疗：布托啡诺以20～30 μg/（kg·h）的速度持续泵入。给药时间为7 d。过度机械通气和右美托咪定的用法与对照组相同。两组其他的常规处理措施参考美国严重创伤性颅脑损伤的管理指南第4 版[5]。

1.3 评价指标

在治疗前及治疗7 d 时，检测对比两组的颅内压，留取脑脊液检测两组的乳酸和S100β 蛋白浓度，同时采用GCS 和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估对比两组患者的昏迷程度及神经功能。统计对比两组在治疗7 d 内的不良反应。出院6 个月后门诊复诊时采用格拉斯哥预后分级（GOS）评估对比两组的预后。GCS 评价标准：睁眼反应为1～ 4 分，语言反应为1～5 分，肢体运动为1～6 分。昏迷指数为 3 个方面分数之和，其中分数越高表示意识状态越好[6]。NIHSS 总分42 分，分数越高神经功能缺损程度越重[7]。GOS 评价标准：死亡为1 级；
植物生存，可睁眼为2 级；
清醒，重度伤残，生活无法自理为3 级；
中度残疾，可在保护下进行工作生活为4 级；
轻度神经障碍或恢复良好，可正常生活工作为5 级[8]。

1.4 统计学处理

2.1 颅内压、乳酸及S100β 蛋白水平

两组治疗后的颅内压、乳酸和S100β 蛋白水平均明显低于同组治疗前，且以观察组更为显著（P＜0.05或0.01），见表2。

表2 两组颅内压、乳酸及S100β 蛋白水平 （）

表2 两组颅内压、乳酸及S100β 蛋白水平 （）

与对照组比较：aP＜0.05；
与同组治疗前比较：bP＜0.01

2.2 昏迷程度及神经功能

与治疗前相比，两组治疗后的GCS 评分均明显增加，而NIHSS 评分则明显降低，且以观察组更为显著（P＜0.05 或0.01），见表3。

表3 两组昏迷程度及神经功能比较 (，分)

表3 两组昏迷程度及神经功能比较 (，分)

与对照组比较：aP＜0.05；
与治疗前比较：bP＜0.01

2.3 不良反应

两组不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应的比较 （例）

2.4 预后

两组GOS 的差异没有统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组GOS 的比较 （例）

sTBI 的治疗原则之一是控制颅内压[9]。两组治疗后的颅内压均明显低于治疗前，究其原因可能是：（1）早期过度机械通气可提高sTBI 患者的呼吸频率，增加潮气量，提升脑脊液pH 值，降低血液及脑脊液中的二氧化碳分压，从而导致脑组织血管收缩，减少颅内血容量，进而降低颅内压[10]。（2）右美托咪定可通过减轻脑组织内毛细血管内皮损伤及抗炎作用，从而降低颅内压[11]。此外，右美托咪定还可通过降低脑组织细胞代谢和缺血脑组织灌流量，抑制单磷酸腺苷蛋白激酶活性等途径下调炎性因子表达缓解脑部水肿，进而降低颅内压[12]。因此在这两种治疗措施的协调作用下，两组患者的颅内压均出现显著下降。观察组治疗后的颅内压明显低于对照组，分析原因可能如下：右美托咪定联合阿片类镇痛剂可协同发挥镇痛镇静作用，而布托啡诺是一种具有良好镇痛镇静作用的阿片类镇痛药物，因此在早期过度机械通气和使用右美托咪定的基础上给予布托啡诺可进一步提高镇静镇痛及抗交感作用效果，减少正常区域脑组织的血流量，降低脑氧代谢速率，抑制体循环应激反应的发生，最终进一步降低颅内压[13]。

脑脊液乳酸浓度是评估sTBI 预后的可靠指标[14]。S100β 蛋白在发生sTBI 时可从受损细胞中渗漏至细胞外间隙，因此脑脊液中S100β 可有效反映脑组织的损伤程度[15]。两组治疗后的乳酸和S100β 蛋白水平均明显低于治疗前，提示两种方案均有明显疗效，究其原因可能如下：（1）在sTBI 的病理生理学中，血氧供应障碍为关键环节[16]，通过早期过度机械通气可提高肺静脉及肺泡的氧分压差，增强肺通气和换气的效果，从而提升储氧量；
此外，早期过度机械通气可在短时间内降低sTBI 患者的脑组织代谢率和脑组织耗氧量，从而减轻神经功能的损伤程度；
最后早期过度机械通气可降低颅内压，而颅内压与脑功能障碍有着直接的联系，因此也减轻脑组织的损伤程度[10]。（2）右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，其在降低患者颅内压的同时，还可明显改善患者的脑氧代谢水平、脑灌注和营养脑神经，同时也能抑制神经元凋亡和神经炎症反应等，起到保护神经系统的作用[12，17]。因此，早期过度机械通气和右美托咪定联合治疗sTBI可显著降低乳酸和S100β 蛋白水平。观察组治疗后的乳酸浓度和S100β 蛋白浓度均明显低于对照组，提示早期过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺三者联合治疗sTBI 的疗效更为明显，究其原因可能如下：镇痛镇静颅脑损伤治疗中发挥着关键作用[4]，布托啡诺主要激动κ 受体，可激动和拮抗μ 受体，因而可有效减轻中、重型疼痛，同时也有镇静作用[18]。目前研究表明，右美托咪定和布托啡诺联合应用除了可明显增强镇痛镇静效果外，还可抑制星形胶质细胞凋亡，增加脑源性神经营养因子的表达，从而有效保护脑组织，进而降低乳酸浓度和S100β 蛋白浓度[19]。

与治疗前相比，两组治疗后的NIHSS 评分明显低，而GCS 评分则明显高，这可能与两组治疗后的颅内压、乳酸和S100β 蛋白浓度均明显低于治疗前有关。与对照组相比，观察组治疗后的NIHSS 评分明显降低，而GCS 评分则明显升高，分析原因可能与观察组治疗后的颅内压、乳酸和S100β 蛋白浓度均明显低于对照组有关。不良反应发生率在两组之间的差异无统计学意义，说明加用布托啡诺并不增加不良反应。出院后6 个月的GOS 在两组之间的差异无统计学意义，提示早期过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺三者联合治疗sTBI 未能有效改善sTBI 患者的长期预后。

综上所述，早期过度机械通气、右美托咪定和布托啡诺三者联合治疗sTBI 可明显降低颅内压和乳酸、S100β 蛋白水平，也可明显减轻患者的昏迷程度和神经功能损伤程度。

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