帕博利珠单抗致免疫相关性心肌炎1例

贾婉,陈冰,杨颜霞

免疫检查点抑制剂(ICIs)被广泛批准用于恶性肿瘤。该类药物通过启动免疫系统而对肿瘤细胞发挥作用,并改变了现有癌症治疗的前景。然而,与其他抗肿瘤药物一样,使用ICIs调控免疫系统同样会导致各种不良事件的发生,但由于免疫相关性不良反应的表现缺乏特异性、与其他心血管和普通医学疾病相重叠、临床工作者认识的缺乏等因素的综合作用,其真实发生率存在被低估的可能。同时,免疫相关性不良反应存在潜在的致命性,早期识别和及时治疗是必要的。本文对1例使用帕博利珠单抗出现心肌炎的黑色素瘤病例进行分析讨论,以期为临床处理免疫相关性不良反应提供参考。现报道如下。

患者,女,74岁,身高168 cm,体质量66.5 kg,体质指数(BMI)23.56 kg/m2,体表总面积(BSA)1.78 m2。因尿道口米粒大小肿物,于2020年9月7日至外院就诊,排除禁忌后于9月10日全麻下行尿道病损切除术,手术顺利,术后病理:尿道口恶性黑色素瘤。术后患者自觉腹股沟淋巴结增大,尿道再次出现米粒大小肿物,性质同前,遂于新瑞医院就诊。2020年10月9日医院病理会诊,尿道口恶性黑色素瘤,免疫组化:S-100(部分+),HMB45(部分+),Melan A(+),CD117(+),SOX-10(+),MiTF(部分+),PNL-2(部分+),INI-1(蛋白表达),SMARCA4(蛋白表达),H3K27ME3(部分弱+),Ki67(热点区约75%+),GATA 3(-),CK7(-),AE1/AE3(-)。10月20日于医院行超声引导下腹股沟淋巴结细针穿刺,提示转移癌,手术标本基因检测示BRAF(V600E)基因未检测到突变。入院行心肌酶谱指标检测:CK 117 U/L(正常参考值22～269 U/L),CK-MB 3.1 ng/ml(正常参考值0.3～4 ng/ml),MYO 49.5 ng/ml(正常参考值<70 ng/ml),cTnI 0.01 ng/ml(正常参考值<0.04 ng/ml)。于10月23日给予帕博利珠单抗200 mg静脉滴注(第1次),每3周1次,用药过程顺利;联合阿昔替尼5 mg口服,每天2次。

本次入院拟行第2周期的治疗。主诉无不适,无胸闷、胸痛等症状。查体:无皮疹及出血点;无全身皮肤黏膜黄染;双侧腹股沟淋巴结增大;律齐,未闻及病理性杂音;余无特殊。入院当天完善相关检查,心肌酶谱提示CK 2 586 U/L,CK-MB 140.7 ng/ml,MYO 2 340.0 ng/ml,cTnI 0.32 ng/ml;心电图提示完全性右束支传导阻滞,较上次入院心电图无动态变化;心脏超声提示左心增大伴轻度二闭,轻中度主闭,轻度三闭,肺动脉高压可能,请心内科会诊后考虑免疫治疗后心肌损伤,建议予书面告病重,心电监测,动态观察心脏损伤生物标志物水平,肝、肾功能变化。遂于入院当天给予醋酸泼尼松龙20 mg口服,每天3次;每6小时复查心肌蛋白、肌酸激酶、肾功能,每天复查心电图。第4天心电图提示ST段升高;心肌酶谱提示CK 1 092 U/L,CK-MB 66 ng/ml,MYO 752.1 ng/ml,cTnI 0.34 ng/ml;激素调整为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注,每天1次,后复查心肌蛋白及肌酸激酶逐步下降。第18天患者突发快室率房颤,心率100～120 次/min;先后予以琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg口服,每天1次,后因患者心率控制不佳加用地高辛片0.125 mg口服,每天1次,后患者心率维持在80 次/min左右,同时加用利伐沙班片10 mg口服,每天1次,以预防血栓形成。第26天,患者心肌酶谱提示CK 318 U/L,CK-MB 60.6 ng/ml,MYO 317.8 ng/ml,cTnI 0.09 ng/ml;遂将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为75 mg静脉滴注,每天1次,定期复查心肌酶谱指标稳步下降。第32天,患者心肌酶谱提示CK 199 U/L,CK-MB 54.8 ng/ml,MYO 232.7 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为65 mg。第41天,患者心肌酶谱提示CK 95 U/L,CK-MB 38.9 ng/ml,MYO 151.5 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为55 mg。后继续复查心肌酶谱水平呈稳步下降趋势,遂于第47天,将激素调整为泼尼松龙55 mg口服,患者当天开始出现血便伴全身淤点淤斑,停用利伐沙班,改为低分子肝素抗凝及口服凝血酶冻干粉5 000 U每6小时1次治疗,后患者淤斑加重,停用低分子肝素抗凝,现患者血便停止,全身淤点淤斑较前明显好转。第53天,患者出现咳嗽咯痰,予以注射用头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g静脉滴注12 h 1次和注射用美罗培南1.0 g静脉滴注8 h 1次抗感染,并进行化痰及扩张支气管等对症支持治疗,逐渐好转。第55天,患者心肌酶谱提示CK 84 U/L,CK-MB 28.3 ng/ml,MYO 109.5 ng/ml,cTnI 0.07 ng/ml;遂将泼尼松龙剂量调整为45 mg口服。入院第65天,患者心肌酶谱提示CK 67 U/L,CK-MB 22.2 ng/ml,MYO 57.5 ng/ml,cTnI 0.06 ng/ml;泼尼松龙剂量调整为35 mg口服。入院第66天,考虑患者病情稳定,予以出院。

2.1 临床药师参与不良反应处理方案的制定 该患者在10月23日接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗前行基线检验心脏功能指标,均在正常范围以内。使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼3周后,患者再次入院接受第2周期治疗前,心脏功能指标提示CK 2 586 U/L、MYO 2 340.0 ng/ml、cTnI 0.32 ng/ml均升高,患者无胸闷、胸痛等症状,经心内科会诊,考虑免疫相关性心肌炎,给予激素治疗后,患者情况好转。

目前,免疫相关性心肌炎无严格的不良反应分级。2018年,美国临床肿瘤临床学会(ASCO)发布的免疫检查点抑制剂相关的免疫不良事件管理指南[1]。根据临床表现的严重程度以及影像学改变对免疫相关性心肌炎进行了分级:1级为心脏标志物异常,伴心电图异常;2级为影像学改变伴轻度的临床症状;3级为中度的影像学改变或临床症状;4级为中至重度失代偿,危及生命安全,需静脉用药或干预。然而,随着临床案例的积累,研究者发现免疫相关性心肌炎的临床表现尚无规律可循,根据免疫相关性心肌炎的临床表现对其进行分级对临床的指导意义不大[2-3]。2020年,Wang等[2]回顾了2018—2019年接受PD-1或PD-L1单药或联合治疗的283例患者,其中3例发生了免疫相关性心肌炎,表现的起病特征和疾病进程各不相同。心脏标志物的异常可能伴或不伴临床症状和心电图的改变,心脏标志物异常也可能会滞后于心电图的改变,不同的心脏标志物发生改变的时间和程度也不尽相同。同时,免疫相关性心肌炎可呈爆发性发作,及时采取措施对疾病控制非常重要[4]。2020年,Zhang等[5]收集了来自23个研究中心登记的126例免疫相关性心肌炎不良事件并进行回顾性分析,结果显示,及早(24 h内)采取治疗措施能明显患者的预后。2021年最新版本的NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南也删除了仅对3级和4级免疫相关性心肌炎采取治疗措施的限制,根据患者的临床症状、心脏损伤生物标志物水平、心电图、心脏超声等,一旦患者表现相关症状,即可采取措施。

该患者在入院时,检查结果仅提示心脏功能指标异常升高。入院3 d后,心电图表现T波改变;入院第18天时,N末端B型利纳肽前体(NT-proBNP)开始呈上升趋势;同时,患者出现快室率房颤。其中,cTnI水平升高的峰值出现的时间,滞后于其他功能指标,这一表现与Wang等[2]的观点一致,肌红蛋白更能在早期诊断免疫相关性心肌炎中发挥作用。回顾该患者的病程发展,虽其表现出的心脏功能指标的变化及临床症状出现的时间并无规律可循,但可以肯定的是该患者确实发生了免疫相关性心肌炎。

目前,免疫相关性心肌炎治疗的首选方案是早期、足量的糖皮质激素。Zhang等[5]回顾性分析结果提示,糖皮质激素的初始剂量与免疫相关性心肌炎诱发的主要心脏不良事件(MACE)的发生呈负相关,大剂量(500～1 000 mg/d)糖皮质激素相对于中等剂量(60～500 mg/d)和低剂量(<60 mg/d)能显著降低MACE事件的发生率(22.0%、54.6% vs 61.9%,P<0.01);接受初始治疗的时间也表现出类似的特征,24 h内接受糖皮质激素治疗的患者MACE发生率低于24～72 h内接受治疗和72 h后接受治疗组(7.0%、34.3% vs 85.1%,P<0.01)。因此,早期、足量的类固醇治疗可减轻心肌损伤和改善免疫相关性心肌炎的预后。NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南推荐的一线治疗为永久停用免疫检查点抑制剂,静脉注射甲基强的松龙(1 g/d)冲击治疗3～5 d,改用口服泼尼松,然后根据临床反应和心脏生物标志物的改善在4～6周内逐渐降低剂量;如果使用类固醇药物后患者病情无明显改善,则考虑添加其他免疫抑制剂,如吗替麦考酚酯、他克莫司、英夫利昔单抗等其中一种药物。在经过临床会诊考虑其为疑似免疫相关性心肌炎后,结合该患者的情况,药师建议医师立即给予类固醇类药物治疗,初始剂量可考虑NCCN指南推荐的每天1 g甲基强的松龙的冲击治疗。医师考虑建议剂量过大,易诱发感染等不良反应,最终给予初始剂量为每天口服泼尼松龙60 mg。患者的心脏功能指标虽有小幅度的下降,但3 d后患者出现了心电图的改变,这也为免疫相关性心肌炎的确诊提供了更多的临床证据。医师将剂量增加至每天静脉输注甲泼尼龙80 mg,持续给予3周后,患者的指标保持稳步下降的趋势。随后在1个月的时间内逐渐减少甲泼尼龙的剂量,并最终改为口服用药。

2.2 化疗方案的分析及此次入院期间的药学监护 该患者的诊断为尿道口黑色素瘤,术后复发且伴腹股沟淋巴结转移,BRAF(V600E)基因未检测到突变,临床分期为Ⅲ期。根据《CSCO黑色素瘤诊疗指南(2020年版)》,对不可手术的Ⅲ期黏膜黑色素瘤患者,Ⅰ级专家推荐为化疗+抗血管生成药物,如携带BRAF V600突变,建议联用BRAF抑制剂;Ⅱ级专家推荐为PD-1单抗+阿昔替尼,如携带BRAF V600突变,建议联用BRAF抑制剂+MEK子抑制剂,如携带CKIT突变,建议联用CKIT抑制剂[6]。结合该患者年纪较大,化疗耐受性不佳,一线选择帕博利珠单抗联合阿昔替尼方案合理。

在给予该患者大剂量的类固醇激素前,药师了解到该患者既往无糖皮质激素治疗相关的不良反应,伴发疾病有高血压病史,目前口服苯磺酸氨氯地平片控制良好;有心绞痛病史,平素口服麝香保心丸和丹参滴丸控制良好;住院期间,因突发房颤口服美托洛尔以改善症状,口服利伐沙班片预防血栓形成。经查证,所用药物之间并无明确的药物相互作用。免疫相关性心肌炎的治疗用药主要为糖皮质激素类药物,该类药物可引起低钾血症,且有导致患者发生白内障和青光眼的风险,风险与剂量呈正相关[7]。该患者在治疗期间并未出现相关的不良反应,出院后建议患者每周复查血常规,密切监测血钾水平,根据需要补充钾盐。同时定期接受眼科医师的检查,以便及早发现白内障和青光眼。此外,长期应用糖皮质激素类药物,可导致患者发生胃炎、胃溃疡和消化道出血,并可能掩盖严重胃肠道疾病的症状。该患者住院期间长期大剂量使用糖皮质激素,同时由于合并使用利伐沙班而发生大便潜血,根据2020年版《质子泵抑制剂优化应用专家共识》[8],该患者属应激性溃疡的高危人群,建议临床医师预防性使用质子泵抑制剂缓解该患者由糖皮质激素类药物造成的胃肠道毒性。

免疫相关性心肌炎的疾病进程通常呈现动态变化的特点,从怀疑是免疫相关性心肌炎到确诊免疫相关性心肌炎,需要的影像学证据或组织病理学证据并不容易获得,患者的体能状况、疾病特点均影响着临床证据的搜集和最终的确诊结果。何时启动治疗以及如何治疗均是面对免疫相关性心肌炎是亟待解决的主要矛盾。2020年版《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》对免疫相关性心肌炎进行了诊断分型,根据发病时的临床症状、检验指标和影像学证据将免疫相关性心肌炎分为亚临床心肌损伤和临床心肌炎,临床心肌炎再根据证据是否充分分为有可能的心肌炎、可能性较大的心肌炎和明确的心肌炎,根据诊断分型采取相应的处理措施。这个诊断疗程的优点是可以在患者怀疑为免疫相关性心肌炎时,及时采取处理措施,并根据疾病进展的特点及时调整治疗方案,但这种诊断分型对患者预后的影响仍需更多的数据进行支持。

患者为黏膜黑色素瘤Ⅲ期患者,临床药师通过检索相关文献,配合临床医师制定了符合患者个体情况及临床需要的不良反应处理方案和药学监护计划,保证了药物治疗的有效性和安全性,促进了治疗的顺利进行。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

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