妊娠糖尿病临床治疗方法研究进展

韩颖,石节丽,张琳 （天津市滨海新区海滨人民医院,天津 300280）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指的是在妊娠期首次出现或发生的特殊糖尿病[1]。女性处于妊娠期时，雌激素和孕激素的分泌量均会显著增加，促进胰岛β细胞也发生过度增生，进而形成高胰岛素血症，再加上胎盘生长激素、胎盘激素对胰岛素有拮抗作用，使组织对胰岛素的原有敏感度发生钝化，最终导致血糖水平出现显著升高。随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，再加上当前生育政策的执行，近年来国内妊娠糖尿病发生率不断增高[2]。GDM的主要特征是胰岛素抵抗，表现为代偿性高胰岛素血症、外周组织胰岛素敏感降低。GDM不仅会增加妊娠不良生产结局的发生风险，同时还会对母体、子代的未来机体代谢性疾病的发生产生严重影响，提高2型糖尿病的发生风险。临床数据显示，GDM中有50%患者未来患有2型糖尿病[3]。因此，加强对GDM的有效、安全治疗方式的深入研究具有重要的临床价值。本文主要分析并简要概述近年来临床上关于GDM治疗方案应用研究状况，旨在了解该领域目前取得的进展，为GDM治疗方案的优化、治疗效果及安全性进一步提高提供更多有价值的参考依据，现综述如下。

随着居民生活习惯、膳食结构的改变，近年来GDM的确诊率明显升高。GDM患者经综合治疗后多数在分娩后数月内血糖水平可恢复至正常范围，但孕期血糖异常会对母体及胎儿的健康产生严重影响。目前探索病因对妊娠糖尿病的防治具有重要意义。目前，临床上尚未明确GDM的具体发病机制和病因。主要认为GDM的发生与如下因素有关：①遗传因素。GDM与2型糖尿病可能存在相同的遗传易感基因，孕妇存在糖尿病家族史时，其GDM的发生也会明显增加。与GDM发生相关的遗传易感基因包含与胰岛素抵抗、自身免疫、胰岛β细胞、炎症反应等相关的基因。②胰岛素抵抗及胰岛素分泌受限。孕中晚期时，机体激素环境会出现显著变化，拮抗胰岛素物质快速增加，随着孕周的增加，孕妇对胰岛素的敏感性逐渐降低。因此，为了维持机体中糖代谢的正常水平，孕妇对胰岛素的需求量会明显增加。GDM患者可能在孕前已经存在胰岛素抵抗，此时与孕中晚期生理性胰岛素抵抗叠加，可引发失代偿状态，继而导致血糖水平显著升高，最终出现GDM。有研究发现，GDM患者孕早期时，血清补体C1q-肿瘤坏死因子相关蛋白3水平均表现出明显下降的趋势，并通过间接或直接方式促进胰岛素抵抗水平增加，进而引发GDM[4]。③慢性炎症反应。与正常孕妇相比，GDM患者的白细胞计数表现为显著增加，且孕早期C-反应蛋白水平与GDM的发生呈正相关关系。有文献指出，GDM不仅是一种代谢性疾病，同时也是一种慢性炎症反应[5]。有研究结果显示，GDM患者血清肿瘤坏死因子α、8-异前列腺素f2α的水平相比正常妊娠孕妇均显著更高，且该两项指标水平会随着GDM患者孕周的增加持续升高[6]。④代谢紊乱。GDM是一种以胰岛素抵抗以及分泌受限为主要特征的糖、脂代谢紊乱疾病。因此，GDM的发生、进展均与代谢紊乱存在密切关系。⑤个体因素。个体因素也是导致GDM发生的重要因素。高龄、超重等均可导致孕期女性GDM发生风险增加。GDM发生机制与病因包含不可控和可控因素两个方面。家族史、携带相关易感基因均是无法把控的不可控因素。同时通过保持合理饮食结构、健康生活方式、合理运动锻炼、药物干预等，可有效防治GDM[7]。

2.1 血糖监测 GDM对母体及胎儿造成的影响程度主要取决于患者糖尿病病情以及血糖水平的情况。血糖水平得到良好控制能够使母婴结局获得显著改善。因此，在妊娠期加强对血糖的规律监测，了解血糖水平变化情况，将血糖控制在相对稳定的范围内对母婴健康极为重要。GDM治疗的关键在于使孕妇血糖水平能够控制在相对良好的范围内，以保证母体健康及胎儿正常生长发育。在GDM患者的治疗过程中，孕妇需要加强血糖水平监测，通常每天检查4-8次。患者进行血糖水平监测的时间点应该为餐前、餐后、空腹时、夜间。血糖水平控制、并发症控制均离不开有效的血糖监测。付威[8]等人研究发现，GDM患者接受动态血糖监测后，妊娠期高血压综合征、早产、胎膜早破、胎盘早剥、低体质量儿等发生率均显著降低。动态血糖监测能够对血糖水平进行有效监测，记录患者血糖变化情况，可及时发现患者高血糖、低血糖发生情况，有助于提高血糖控制效果。王丽娜[9]等人指出，动态血糖监测系统的应用可对患者全天血糖变化情况进行监测，完整把握血糖变化，实现低、高血糖零忽略，信息反映更加清晰、准确。有研究[10]表明，孕期增加血糖监测次数能够降低GDM高危孕妇的发病风险，且监测频率越高，风险越低，血糖监测还可较好地督促孕妇进行运动锻炼和饮食控制，进而提高血糖控制效果。如经过相关治疗之后血糖水平已经能够维持在理想范围之内，且血糖波动程度不大的情况下，可适当地将监测的次数减少，但每周仍需至少检测1次。

2.2 饮食治疗 饮食控制是GDM患者最基础的治疗方法。GDM是营养、基因等环境因素相互作用引发的一种结果，β-细胞功能损伤或胰岛素抵抗导致血糖水平出现异常升高，而饮食是影响血糖的一个重要因素，因此饮食指导是控制血糖水平的一个有效手段[11]。GDM患者饮食治疗应坚持营养充分且遵循搭配均衡、主食粗细搭配、合理摄入水果、减少高脂肪及高胆固醇食物摄入、定时定量且少食多餐等原则。目前，GDM患者饮食治疗的目的主要是改变机体中碳水化合物的摄入量以及分布。张壮威[12]等人研究显示，高膳食纤维干预用于GDM 患者，可良好控制血糖水平，促进患者妊娠结局改善，且能够有效避免患者产后糖耐量降低。钟小芳[13]等人也指出，在GDM管理中，高纤维饮食是一个重要组成部分，可促进患者血脂、血糖、体重等得到良好控制，提高患者的饱腹感，降低巨大儿发生风险。营养治疗的最初方案是将碳水化合物的总摄入量下降至总能量的33%-40%，这样可使患者餐后血糖水平有效降低，且避免胎儿过度生长。但目前国内外均尚未明确GDM管理中饮食控制及体重管理的具体方案。何秀玲[14]等人基于WHO产时管理指南、GDM诊疗及GDM护理实践指南构建GDM患者的产程饮食管理方案，同时以患者综合情况、实际需求为根据制定个体化的能量摄入模式，并应用于饮食治疗中，结果表明适宜的能量摄入有助于患者产程血糖水平维持在相对良好范围内，降低新生儿低血糖发生风险。值得注意的是，良好的饮食习惯在血糖控制中也发挥重要作用，因此GDM管理中还应加强健康宣教，指导并监督患者养成并坚持合理的饮食习惯，以提高血糖控制效果。

2.3 运动治疗 目前，血糖监测、健康宣教、饮食干预、运动干预等均是用于GDM患者的非药物治疗方法。运动在GDM预防及治疗中均发挥重要作用。抗阻运动、有氧运动均是有利于GDM病情控制的运动方式。通过合理运动锻炼能够促进组织对葡萄糖摄取能力、运输能力明显增强，进而提高胰岛素敏感性，使患者血糖水平降低，减少GDM相关不良事件的发生风险。运动参与了妊娠期女性机体糖代谢的生理生化机制及变化机制，科学、有效、规律的运动可使胰岛素抵抗明显降低，改善血糖水平。杜磊[15]等人研究发现，运动处方干预可使孕妇合理控制体重，有助于维持血糖水平的稳定性，且良好的运动习惯有助于改善患者生活方式，有助于身体健康。钟鑫[16]等人研究结果显示，抗阻运动联合有氧运动干预能够使GDM患者餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平降低，且患者剖宫产发生率、巨大儿发生率等也明显降低，产妇产后出血量明显减少，因此推断该种运动方案可用于GDM患者的治疗。侯秀真[17]等人将运动联合饮食干预综合疗法用于76例GDM伴妊高症患者发现，患者胎盘缺血缺氧症状显著改善，血管新生因子表达获得良好调节，妊娠结局有效改善。有研究[18]表明，通过合理的锻炼干预、体育运动干预等，能够使GDM患者维生素D含量提高，有效控制新生儿体重，减轻疾病对新生儿造成的损伤。

值得注意的是，GDM在合理控制饮食的同时坚持适当的运动锻炼能够提高血糖控制效果，但必须严格按照自身病情及总体状况合理控制运动时间、频率及强度，应避免空腹运动及强度过大的运动。患者应该在餐后进行适度运动，且运动期间心率应控制在不超过120次/min。

2.4 药物治疗 ①胰岛素治疗。GDM患者通过饮食控制、运动锻炼等非药物方式进行治疗后，血糖水平仍未能得到良好控制时，需使用药物进行控制。胰岛素是对胎儿产生影响最小的降糖药物。速效、短效、预混、中效、长效胰岛素均可用于GDM患者治疗。目前临床上应用最为普遍的是人胰岛素，能防止动物胰岛素结合抗体产生。胰岛素治疗中，剂型及剂量的选择应体现个性化，通常短效、中效胰岛素应用最多。超短效胰岛素类似物应用过程中发挥作用速度快、餐后血糖控制效果好、可上调胰岛素受体，成为目前GDM治疗的新型手段。因患者及胎儿的生理学特点均存在特殊性，因此目前GDM胰岛素注射治疗尚未达成共识。选择有效用药方案进行治疗对GDM患者妊娠结局改善极为重要。梁丽娟[19]等人研究发现，选用门冬胰岛素与地特胰岛素联合方式给予GDM患者治疗，可使血糖控制效果显著提高，母婴低血糖发生率明显降低，且母体及胎儿均未受明显影响，表现出良好安全性。胰岛素笔注射是现阶段广泛应用的注射方法，但该种注射方式有明显疼痛感，患者易出现紧张、烦躁、抗拒等负面情绪，增加患者的精神及心理负担，不利于病情控制。戴莉敏[20]等人指出，胰岛素无针注射用于GDM患者治疗，在血糖控制、胰岛素用量减少、疼痛减轻、妊娠结局改善等方面均明显优于胰岛素笔注射，患者感受满意度更高。但胰岛素治疗期间，必须以患者孕周、病情、体型、血糖值等为根据，精确计算胰岛素的使用剂量，给予患者个体化治疗，并根据血糖控制效果及时对治疗方案进行调整。同时，胰岛素治疗过程中，患者须保持稳定情绪、良好睡眠、稳定饮食，避免血糖水平出现大幅度波动，且密切观察患者不良反应，发现异常及时给予针对性处理，以确保治疗的安全性。

②口服降糖药物治疗。目前，通过口服降糖药物的方式给予GDM患者治疗仍存在争议，妊娠期患者通常不推荐选择该种方式进行治疗。但近年来，越来越多研究发现妊娠中晚期GDM患者口服降糖药物进行治疗能够获得与胰岛素治疗相似的效果，且药物应用未对胎儿健康造成明显影响。近年来，临床上关于二甲双胍治疗GDM的研究不断增多。GDM患者在接受饮食及运动治疗后，如血糖控制效果不理想，首选推荐接受胰岛素治疗，在患者知情同意基础上，部分患者可口服二甲双胍进行治疗。拒绝应用胰岛素或者胰岛素用量较大的GDM患者，在充分告知风险且知情同意前提下，可使用二甲双胍进行治疗。潘兆萍[21]等人研究发现，给予GDM患者二甲双胍治疗时，在新生儿体重控制、糖脂代谢调节方面的效果与胰岛素治疗相似，二甲双胍治疗在患者孕期体重控制方面的效果相比胰岛素治疗显著更优，且二甲双胍的应用未对母血、脐血中长链脂肪酸含量产生明显影响，表明二甲双胍用于GDM治疗具备良好安全性。格列本脲属于第二代磺酰脲类口服降糖药，是促胰岛素分泌剂，目前在临床上应用广泛，是2型糖尿病治疗的一线备选药物或二线用药，且疗效确切。目前，格列本脲用于GDM患者治疗也可获得一定临床效果。有研究发现，选用格列本脲+诺和锐特充方案给予GDM患者治疗，可有效降低患者血脂代谢，胰岛素抵抗、炎症反应均可获得有效改善[22]。但格列本脲应用时可通过胎盘进入胎儿体内，可能会引发低血糖，导致新生儿窒息。因此目前不建议将格列本脲作为GDM治疗的一线药物。近年来，临床上出现一种用于GDM防治的新药，如以益生菌为主要成分的益生菌胶囊、益生菌补充剂等。体内肠道菌群严重紊乱可将炎症反应激活，引发GDM或加重患者病情。因此，肠道菌群调整在GDM防治中发挥重要作用。益生菌是对宿主健康有益的一种活着的微生物，多数存在于胶囊补品、发酵食品、酸奶等食物中。胎儿、孕期女性摄入益生菌均是安全的，且能够促进消化道中有益微生物的丰度获得有效平衡和增加。动物研究发现，肠道菌群调控，能够促进GDM小鼠Treg、Tfr、Breg细胞比例明显增加，且可对机体炎症反应产生有效抑制，有助于正常妊娠维持[23]。孕期适当补充益生菌，能够使产妇胰岛素抵抗增加显著减少，提高空腹血糖水平、胰岛素水平的控制效果。张新艳[24]等人经研究发现，饮食控制型GDM患者在孕中晚期补服益生菌补充剂后，胰岛素抵抗、空腹血糖水平均获得明显改善，且未出现明显不良影响。益生菌补充剂可作为辅助手段用于GDM患者治疗[25]。GDM的病因具有复杂性，其发生、发展与糖脂代谢紊乱存在密切关系。维生素D属于一种脂溶性维生素，对机体中的钙、磷代谢有调节作用，且参与骨骼、牙齿的发育生长，对机体中激素分泌、免疫应答等均产生一定影响。有研究显示，选择门冬胰岛素+维生素D方案给予GDM患者治疗，可显著提高血糖水平控制效果，促进患者临床症状有效改善，且药物不良反应较少，表现出良好安全性[26]。

GDM是女性妊娠期常见严重并发症，可对母婴健康造成严重影响。GDM一旦确诊须立即接受多学科联合诊疗，尽快改善患者临床症状，严格控制血糖水平，只有这样才能有效降低并发症、不良妊娠结局的发生风险。目前，GDM治疗的常规手段主要为饮食控制、运动干预、胰岛素治疗、口服降糖药物治疗等。近年来，GDM防治临床研究不断增加，并已取得一定进展。但此类患者发病率逐年递增，且血糖控制标准趋于严格化，因此仍需加强研究，探索更多有效、安全的治疗手段、治疗药物，以进一步保证GDM患者可获得良好妊娠结局。

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