抑郁症与静脉血栓的相关性研究进展

张换换 戴春晓 张海生 谢健

抑郁症患者存在情绪低落、精神动力不足等症状。据报道，每年有约80万人因抑郁症而自杀［1］。静脉血栓（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺血栓，其中肺栓塞（PE）已成为心血管死亡的第三大危险因素。重症抑郁患者中VTE发生率较高，尤其是女性抑郁症患者［2］，这增加了死亡风险。在初诊中，PE延迟诊断的情况仍较普遍，尤其是在老年人和胸部症状缺失的情况下［3］。因此，对VTE做到早发现、早诊断、早治疗至关重要。本文对近期国内外关于抑郁症与静脉血栓相关研究作如下综述。

抑郁症在静脉血栓发展中的作用目前有多种解释［4］。压力、抑郁、焦虑和经济地位低等社会心理因素可能与VTE的发展有关，认为这些因素通过自主神经和神经内分泌途径促进高凝状态［5-6］。KRISTIN等［6］研究发现，自我报告的情绪状态与VTE风险相关，抑郁情绪与风险增加有关，而幸福/乐观与VTE风险降低有关。抑郁患者的精神动力显著下降，活动减少，这被认为是VTE的既定风险因素［7］。众所周知，抑郁症患者伴有同型半胱氨酸水平升高，同时同型半胱氨酸水平升高作为心血管疾病的潜在危险因素，可能引起内皮功能障碍、血小板和凝血激活、纤溶受损以及甲基化平衡的改变，故而一些研究者认为同型半胱氨酸水平升高是动脉和静脉血栓形成的中间因素［8-9］。研究发现同型半胱氨酸血症患者发生VTE的风险为正常人群的2.5～2.95倍［10］。血小板的过度激活反应被认为是抑郁症患者的VTE风险升高的另一因素［11］，被认为可能是抑郁与心血管事件的中介。一些抑郁患者本身的高龄、健康状况不佳、生活方式或饮食和运动问题也参与VTE的发展［11］。然而英国一项研究表明接受抑郁症治疗服用抗抑郁药物的女性VTE风险增加，而未服用抗抑郁药的女性并未经历VTE风险显著增加［2］，因此有人认为 VTE发展背后的驱动力可能是由于抗抑郁药而非抑郁症本身。

研究发现抗抑郁药的使用（与非使用者相比）和抑郁症（与无抑郁症相比）均与VTE风险增加有关，这些关联在女性中更为一致［12］。近期一项荟萃分析发现使用抗抑郁药会增加 VTE风险［13］，同时发现抗抑郁药使用与VTE风险的关系因抗抑郁药物暴露类型而异。在三环类抗抑郁药物（TCAs）使用组中检测到VTE风险增加，但在选择性五-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）使用组中未检测到VTE风险增加。同时指出如果是抑郁症导致VTE风险增加，则VTE风险不会根据抗抑郁药的类型而改变，进而认为不是抑郁症导致栓塞风险增加。PARKIN等假设抗抑郁药与PE的关联可能是由于TCAs与吩噻嗪相似的化学性［14］，即通过增加血小板聚集，抗心磷脂抗体的存在，和由于镇静作用而加剧静脉淤滞等效应促使VTE的发展。SSRIs可能与血小板活化减少和出血时间延长有关［15］。故而使用 SSRIs不会增加VTE风险。度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制药，属于SNRIs。研究表明度洛西汀的镇静作用会导致静脉淤滞，从而导致患者出现肺血栓［16］。同时度洛西汀的多项研究表明血药浓度＜700 ng/mL，可能会潜在促进致命的药效学底物并导致致命的结果［17-19］。案例报告了一名老年女性因过量服用度洛西汀急性中毒导致急性大面积肺血栓［20］，其认为由于年龄原因运动减慢，同时大量的吞咽量，度洛西汀导致的不良作用被放大。然而，国外一项平均随访约7年的研究发现，使用抗抑郁药的女性患VTE的风险增加［2］，服用抗抑郁药的女性随后因VTE入院和/或死于VTE的风险比未治疗/未用药组女性高40%，同时发现三环类药物、SSRIs和其他抗抑郁药的用户以及使用其他精神药物的用户比较，VTE风险增加幅度相似［2］，故认为抗抑郁药对VTE的作用可能是一类效应。鉴于抗抑郁药的类别在药理学上是不同的，目前相对较为一致的观点认为TCAs可增加VTE风险，对其他抗抑郁药物与VTE关联结果并不那么一致。

无论以上关联是因果关系还是可能只是一种附带现象，但都强调抑郁症和抗抑郁药使用对VTE风险的有害影响。抑郁症是造成全球疾病负担的主要原因之一，也是导致残疾多年的重要原因。且抗抑郁药有多种适应证，包括焦虑、疼痛和神经痛，且其使用在不断增加。临床医师在给患者开具抗抑郁药之前，需要评估患者发生VTE的风险。然而，仍然需要进一步研究确定抑郁症与抗抑郁药的使用在VTE发展中的作用和潜在致病途径，以及抗抑郁药是否对VTE有一类影响。

研究发现抗精神病药物是PE发生的重要危险因素。荟萃分析表明抗精神病药物可能与 VTE风险增加有关［21］。临床上抑郁症治疗中有时候需要联合抗精神病性药物，如改善患者精神病性症状等，如奥氮平、氯氮平等。在治疗开始时使用低效抗精神病药是发生栓塞事件的独立危险因素。较多病例报告了在开始奥氮平治疗后发生VTE［22］。一项荟萃分析表明服用任何抗精神病药物的患者比对照组血栓栓塞的发生率高139%［23］。奥氮平通过与血清素受体结合来刺激血小板聚集，与α受体的结合可通过引起低血压、下肢静脉淤血和血栓形成引起栓塞［23］。虽然，抗精神病药物与VTE发展关系的病理生理学尚未完全解释。目前两者关联假说如下：由药物所致的镇静作用引起静脉淤滞和久坐不动的生活方式，药物引起的体重增加，抗磷脂抗体（氯丙嗪增加），通过激活血清素系统增加血小板聚集，高瘦素血症（导致纤溶异常），引起代谢异常（血脂异常、高同型半胱氨酸血症等），从而增加血栓事件。目前尚不清楚哪个是最重要的潜在原因。

梁颖等［23］一项研究发现18～64岁PE患者更容发生情绪问题。一些报告了肺栓塞后焦虑、抑郁的症状，甚至是创伤后应激障碍的症状［24］，担忧和抑郁症状成为PE后的主要障碍［25］。一项包括1399名PE患者中约有50%在急性事件发生后轻度至极度抑郁和/或焦虑，12个月后该比率下降至约35%［26］。BENNETT等认为栓塞后精神问题也可能是长期稳定的，认为与这些患者未收到有关经历这种创伤性疾病的潜在心理后果的信息或医疗保健系统的支持［27］。一项容纳21916名PE患者调研发现，PE与痴呆、焦虑、抑郁和睡眠障碍相关［28］。研究认为栓塞后抗凝剂使用不足与精神疾病风险有关［29］，然而，抗凝剂的使用与精神疾病风险降低无关［30］。对既往发生栓塞的患者给予高水平的社会支持可能会缓冲抑郁症状，减弱VTE患者凝血活动。对栓塞后发生抑郁存在多重心理因素，如担忧身体健康状况，害怕再次栓塞，易疲劳，家庭过度保护的困扰，恐惧抗凝药物使用期间出血并发症和担忧治疗中断等。此外，患者与医疗保健专业人员之间的沟通不足等，非特异性症状和可能缺乏医学知识而延误诊断的担忧。几项基于人群的研究表明，低氧血症相关疾病会增加情绪障碍、焦虑症甚至痴呆的风险［31］。急性PE患者发生精神疾病可能是通气死腔增加，通气与灌注不匹配，和低氧血症会导致脑缺氧。此外，脑缺氧后促炎因子的级联反应可能会诱导长粘滞循环，从而导致神经变性。PE的长期幸存者存在持续的全身高凝状态［32］，血清标志物高凝状态和炎症可能导致血栓形成、加速动脉粥样硬化和由此产生的精神障碍［33］。同时PE患者常伴有高血压、糖尿病、中风患者、癌症、COPD、脑动脉粥样硬化、ICU住院、社会经济因素、接受医疗护理水平等均与精神疾病风险增加有关。

抗抑郁药物、抑郁症、VTE的关联是由抗抑郁药驱动还是由抑郁症本身驱动，或两者兼而有之，目前仍尚不清楚。越来越多数据支持抑郁症、抗抑郁药物、抗精神病药物增加VTE风险，VTE也会产生抑郁症状。临床上需要加强重视，增加PE检出率，早发现早干预，避免严重后果。建议对于新入院抑郁患者临床医师需要详细评估PE危险因素，包括年龄、长期卧床或少动、高血压、糖尿病、中风患者、癌症、COPD、脑动脉粥样硬化、ICU住院、社会经济因素、栓塞史、房颤等。对既往高危人群，尤其是既往发生过栓塞的患者需加强心理支持健康宣教等，这即能改善抑郁症状，同时预防PE再次发生。入院后进一步评估血凝状况，如查血小板计数、CRP和MPV水平、D二聚体、半胱氨酸水平等，心电图等，入院时以上指标升高的患者应进行更密切的随访，若院内随访期间指标进行性升高也应行早期干预和/或更积极的药物治疗，这对预防栓塞的发生可能有正面作用。必要时需进一步检查双下肢血管超声，行肺血管造影检查等。在生活方式上鼓励患者多饮水、多运动，避免高脂饮食。对于高危人群预防性服用抗血小板聚集药物，同时对于老年患者需缓慢增加药物，避免使用镇静作用强的药物。对PE患者，医师在长期随访中更加注意和了解其护理和潜在的心理健康问题，对已有重大和持续情绪问题的患者进行宣教、认知行为治疗，必要时药物治疗。

抑郁症、VTE间有一定关联，抑郁症、抗抑郁药物、抗精神病药物可能是VTE的危险因素，同时VTE患者较正常人群易发生情绪障碍。因而临床上对抑郁患者需高度关注VTE的发生危险和VTE患者需关注抑郁情绪风险。

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